/TOMÁŠ FÜRST/ z javornických luhů a hájů
Před pár dny jsme dostali s Halinou Šimkovou a Honzou Strojilem z 4BINu bohulibý nápad vysvětlit, jak funguje matematika testování na koronavirus a proč nemusí být rozumné dělat plošné testy. Nově se nad nízkým počtem testů pozastavuje například Marek Švehla v Respektu. Než jsme text doladili, vyšel tento příspěvek, který se zamýšlí nad tím, jak co nejracionálněji využít testovací sady, kterých je omezené množství a který – jak jsme sebekriticky uznali – je lepší. Náš původní textík tedy míří do šuplíku. Nebude tam sám.
Paralelně se po mejlu rozběhla debata o tom, co a jak testovat a nakolik jsou dosud prezentovaná data smysluplná, která je natolik zajímavá, že to podstatné z ní se svolením autorů reprodukuji zde. Začal jsem to já svou hloupou otázkou, jestli není možné, že se ve skutečnosti s virem už velká část populace potkala, bez problémů ho porazila a teď je imunní. Halina můj dotaz shrnula aforismem, jestli náhodou nebojujeme s vlkem, který se kůzlátkům už půl roku válí v domečku, aniž by si ho tato všimla. Epidemie by se v tom případě rozšířila jen na tu část populace, která z nějakého důvodu imunní není. Tak jsem se zeptal imunoložky (Zuzany Krátké z Gennetu), jak by se tohle dalo zjistit. Zuzka mi napsala, že:
PCR (polymerase chain reaction) detekuje přítomnost viru ve stěru, ale tím detekujeme přítomnost viru na daném místě. Můžeme ale ověřit i celkovou reakci v organismu. Použití testu na detekci protilátek proti koronaviru má jedno zásadní omezení. Imunitnímu systému trvá přibližně 7 dní než se vytvoří specifické protilátky. Tedy pacienti, kteří nemoc prodělali nebo virus mají, ale jsou asymptomatičtí, by protilátky měli mít. Pacienti, kteří protilátky nemají, jsou virus nemají nebo jsou čerstvě nemocní a ještě si protilátky nestačili vytvořit. Jsou různé izotypy protilátek: IgM se tvoří jako první, IgA o něco později a IgG jsou nejlepší, ale tvoří se až za delší dobu. Každý izotyp umí něco trochu jiného. Můžeme tedy odlišit akutní infekci, při které budou IgA pozitivní, ale IgG negativní, od pozdní reakce, kdy IgA budou slabší, časem možná negativní, ale IgG pozitivní. Výhodou protilátek je, že jejich přítomnost je známkou toho, že někde v těle je virus. Ten může být někde schovaný a stěr ze sliznic může být negativní. Proto nyní firmy testují ostošest jak PCR, tak ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), abychom diagnostický algoritmus navrhli co nejlépe.
Na to se ozval Martin Kubala s komentářem k dosud prezentovaným datům:
Je vcelku evidentní, že počet pozitivně detekovaných nakažených sám o sobě nemá valného významu, protože je přímo úměrný počtu provedených testů. Takže jako rozumné srovnávací kritérium by se jevilo procento testovaných s pozitivním nálezem, rozumné by ovšem bylo za předpokladu, že testované osoby byly náhodným výběrem populace, což minimálně u nás neplatí, ti lidé už jsou předvybraní. V současné době tedy tím způsobem testování nezjišťujeme promořenost populace, ale to, jak dobře dokáže hygienik či lékař odhadnout, zda je dotyčný opravdu nakažen. K čemu je to dobré ? Další slabinou je, že jsou odhalení jen jedinci, kteří mají detekovatelnou koncentraci viru v čase odběru, tedy ne např. ti, kteří už se s virem potkali a jejich imunitní systém to zvládl.
Počet mrtvých je problematické kritérium, protože záleží na tom, co se vykáže jako příčina úmrtí a v tom budou dost velké rozdíly mezi jednotlivými zeměmi, nedivil bych se ani, kdyby se v některých zemích měnil ten přístup k vykazování v čase z politických důvodů.
Poté přišel s následujícím analytickým textem:
Dělejme tu vědu pořádně a tak poctivě, jak to jen jde, jinak je to v lepším případě poměrně drahé bláznovství, v horším případě nástroj demagogů. Zkusme na to jít systematicky. První otázka je, komu mají zjištěná čísla sloužit, tedy jak naložit s výsledkem experimentu, a podle toho stavějme ten experiment. První úroveň je vláda. Ta potřebuje znát stav promořenosti populace, jeho dynamiku a prognózy a podle toho rozhodovat o plošných restriktivních opatřeních, nákupech, atd. Druhá úroveň je hygiena, která potřebuje posoudit potenciál jedince šířit chorobu, a rozhoduje o karanténě. Třetí úroveň je samotný pacient, který řeší, jestli mu je nebo bude zle a jak moc, ti zodpovědnější řeší, jestli můžou nakazit někoho dalšího.
Možné výsledky experimentu na úrovni jednotlivce jsou tyto: (1) s virem se nepotkal a je zdravý, (2) s virem se potkal, nákazu překonal, je zdravý a předpokládejme, že imunní, (3) s virem se potkal a je nakažen, tedy je přenašeč (nevím, zda existuje klinické stadium, kdy dotyčný je nakažen, ale není přenašeč) a dále 3a) je průběh nemoci lehký a dotyčný nepotřebuje specializovanou péči, nebo je 3b) průběh nemoci těžký a dotyčný představuje zátěž pro zdravotní systém, nebo 3c) dotyčný zemřel.
Na úrovni populace pak jde o poměrné zastoupení výše uvedených stavů v prostoru a čase. Jaké máme nástroje?
(1) Sledování klinických příznaků. To je rychlé, levné, chřipku takto zvládáme s miliony nakažených, ale je těžké určit procenta falešně pozitivních a falešně negativních diagnóz.
(2) PCR. Ta detekuje přítomnost virové RNA (čili nevidí zdravé a již vyléčené), výsledky jsou v řádech hodin, náklady v řádech stokorun (když je vypracovaná metodika a dělá se to ve velkém stále dokola). Je možné stanovit podíl falešně pozitivních i negativních výsledků, vstoupit do toho může chyba při odběru vzorků.
(3) ELISA. Ta detekuje přítomnost protilátek, čili reakci na virus, nevidí nemocné v počátečním stádiu, její výhodou je detekce různých typů protilátek. Je možno stanovit podíl falešně pozitivních i negativních výsledků. (Jjak jsem pochopil, jsou větším problémem ty falešně pozitivní.)proč ? Opět do toho může vstoupit chyba při odběru vzorků. Kombinací PCR a ELISA už můžeme poměrně slušně zjistit informace o tom, v kterém časovém okamžiku od nakažení se dotyčný nachází.
(4) Statistické vyhodnocení dat. To by mohlo být poměrně rigorózní, ale taky se to dá udělat špatně, třeba když budeme dávat dohromady data získaná pomocí různých metod (např. PCR a ELISA). Je třeba zdůraznit, že důležitým výstupem statistického vyhodnocení jsou nejenom průměrné hodnoty, ale i odhady jejich spolehlivosti (konfidenční intervaly).
(5) Modelování. Asi nejnebezpečnější nástroj, protože se tváří jako rigorózní matematická metoda, ale vždy je to nějaké zjednodušení (všechny faktory nezapočítá nikdo, jen se tváří, že vybral ty nejpodstatnější, což se ale zjistí až při porovnání s reálnými daty). Modely pracují s velkým množstvím parametrů, které – pokud nejsou vloženy na základě experimentů- mohou výsledky dost posunout od reality.
Takže pojďme zpět. Co potřebuje vláda (tedy za předpokladu, že se jedná o racionální management)? Ta zavádí opatření s celostátní působností, nezajímají ji tedy výsledky vyšetření jednotlivců, ale stav populace a evaluace efektů přijatých opatření. Vláda tedy potřebuje co nejpřesnější modely, které budou předpovídat efekty zaváděných opatření, případně efekty jejich rušení. Pro nastavení a zpětnou validaci modelů jsou potřeba co nejpřesnější data o všech možných stavech jednotlivců, tedy i o počtu nezasažených a již uzdravených. Čili spolehlivé testy na skupině náhodně vybraných jedinců (můžeme si hrát třeba i s různými věkovými skupinami, atd.) v pravidelných časových intervalech.
Úroveň hygieny je podle mě asi nejtěžší, ta potřebuje vědět, jestli je jedinec nakažený a ve fázi, kdy může chorobu šířit, tedy asi výsledek PCR. Náročné je to zejména pro lidi, se kterými se dotyčný stýká, a kteří tedy nevědí, zda nejsou také nemocní či zda už nejsou imunní. Tedy udělat by se mělo PCR a ELISA, pokud toto chceme zjistit, ale možné je ponechat členy rodiny bez vyšetření v karanténě společně s nakaženým. Otázka je, co je rozumnější.
Úroveň jednotlivce se dá z velké části řešit bez laboratorních vyšetření na základě klinických příznaků, čili jako u chřipky, kde náš zdravotní systém podle zprávy NZÚ zvládne 1 mil. pacientů během šesti týdnů. Když jsem nemocný, zůstanu doma, a jen u těch nejzávažnějších případů vyhledám lékaře.
Vzhledem k tomu, že ekonomické dopady současných opatření budou v řádech miliard denně, jsou náklady na laboratorní testy nepodstatné drobné. Naopak je pro mě otázkou, nakolik je ekonomické používat nějaké rychlotesty s velkou chybovostí.
Tolik pohled biofyzika a manažera. Reakce od Haliny Šimkové přišla za chvíli.
Díky, je to sepsáno zcela přesně. To, co tomu z pohledu mé zkušenosti chybí, je časová nouze a omezené zdroje. Za prvé: vše se děje velmi rychle a testy je třeba provádět teď hned, aby mělo vůbec smysl je provádět. Systém na to nemá aktivní kapacitu, tedy nemáme obří sklepní laborku, kde se jen rozsvítí, pustí voda a rádio a může se testování vesele rozjet. Máme pasivní kapacity, které je třeba uzpůsobit. To samozřejmě není nemožná věc, ale je to nepochybně komplikující faktor, protože jednak je třeba utlumit nebo paralelizovat standardní analýzy té laborky, ale hlavně v laborkách je často různé vybavení. Pepa má qPCR firmy A a Franta qPCR firmy B, nemůžou tedy sdílet spotřební chemii, musejí se saturovat nezávisle. A jsme u největšího problému, na kterém to dnes stojí: zdroje. Nejužším hrdlem, které brání velko-objemovému provádění PCR testů, jsou chybějící kity do izolačních automatů. U nás se nevyrábějí a v zahraničí jich teď rozhodně nadbytek nemají. No a ELISA vázne prostě proto, že validované testy se teprve začínají dodávat,.
Vzpomínám na heslo své maminky, která za socialismu vyrážela do masny se slovy: „Kup, co je,
a uvař z toho, co jde.“ V podobné situaci se nacházíme i stran testování v ČR.
A ještě reakce Martina Kubaly:
„Je pro mě otázka, jestli testování, u kterého si nejsme jisti, jak interpretovat výsledek (např. neznáme spolehlivost), nenapáchá víc škody než užitku, protože podle těch dat se potom někdo rozhoduje. A když to budeme brát ekonomicky, tak důsledky rozhodnutí na úrovni jednotlivých pacientů jsou v řádech desítek tisíc Kč (zhruba ušla výplata), popř. pokud dotyčný někoho nakazí, tak pár dalších ušlých výplat. Na úrovni hygieny se bavíme o skupinách lidí, takže cena opatření může být v řádech stovek tisíc až miliónů Kč, ale na úrovni celonárodních opatření vlády se bavíme o miliardách Kč denně. Takže 1% nesprávných opatření vlády napáchá řádově větší ekonomické škody než totálně zpackané opatření jednoho hygienika, o úrovni jednotlivců nemluvě. Takže spolehlivost informací má obrovskou cenu, zejména pro rozhodování na úrovni vlády a pokud bychom investovali 1 mld. Kč za to, že se povede zkrátit působení těch restriktivních opatření o 1 den, tak se to vyplatí.
A pak je tady otázka managementu. V podstatě to, o co hrajeme, jsou limity zdrojů lidských nebo materiálních, ty jsou potom určující pro to, kolik nemocných náš zdravotní systém zvládne a na jaké cílové hodnoty má mířit svá opatření vláda. Těch úzkých hrdel bude určitě několik, ale určitě by prospělo jejich zveřejnění, aby se do řešení mohlo zapojit co nejvíce lidí, sólismus nemá šanci. Pěkným příkladem je teď šití roušek, výroba respirátorů, pokud někde chybí dobrovolníci na odběry, je limitující počet lůžek, nebo dobře validované testy, je třeba to říct. Ale k těmto záležitostem nemá běžný občan informace. Než jsem dopsal tento text, přišlo zase několik reakcí, které jsou opět natolik zajímavé, že je vydestiluju do dalšího dílu. V jedné reakci se například objevuje link na tento článek ze Science. Ale na první díl tohoto akademického koronavirového karaoke už je to myšlenek víc než dost.